耐药结核病的发生发展及控制展望 结核病是一种古老的疾病,我国自古至今都受到结核病的困扰,我们也在不断地与结核病进行斗争, ,1882年德国兽医koch发现结核杆菌,第一次明确了结核菌的病原体,为人们更好的研究结核菌,防治结核病奠定了基础。结核病的发现及流行,即人们对结核病的斗争是一个漫长的过程,它几乎与人类同时存在,在古代已有记载,当时对结核病的治疗还停留在对症治疗,没有特效药,当时结核病的死亡率是相当高的,十八世纪中期伦敦的结核病的死亡率已达900/100000,但随着人们的抵抗力的增强,这一数字有所下降,直到1945年随着治疗肺结核化学药物的相继出现,一些欧美国家开展了合理、联合、规律化疗,使结核病的死亡率大大下降,化疗方法也作为预防治疗结核病的主要方法,这些方法使得结核病疫情得到有力控制,但近十几年来,由于耐药结核病,尤其是多耐药结核病的发生和迅速传播,是全球结核病疫情急剧恶化,下面就对耐药结核病的发生发展及控制展望作一简要论述。一 耐药结核病的分型1﹚原发性耐药:见于未接受过抗结核药物的结核病病人,结核菌株对一种或多种抗结核药物耐药,初始耐药指耐药见于否认以往曾有过抗结核治疗的病人,原发耐药一般是由耐药结核菌传播引起,耐药菌来自过去未经合适治疗的病人。2﹚获得性耐药:出现于初始时抗结核药物敏感的结核病,在治疗过程中发展为耐药,通常是治疗不足所致继发性耐药,可指示以往经过抗结核治疗药物治疗这种出现的耐药,并可包括既有原发 又有获得性耐药的患者。3﹚耐多药结核病:(MDR-TB)只在体外至少耐异烟肼(INH)及利福平(RFP)的结核分枝杆菌菌株感染引起的结核病,1997年9月我国耐多药结核病 会议提出的含义是对异烟肼(INH),利福平(RFP),乙胺丁醇(EMB),链霉素(SM)主要抗结核药物中任何两种或两种以上的耐药的结核病,也有人将耐药结核病定义为在五种主要抗结核药物中至少对异烟肼,利福平产生了耐药,为治疗 MDR-TB,不得不选用二线药物,如:氟喹诺酮(FQS)氧氟沙星 ,左氧氟沙星,司帕沙星,莫西沙星中的一种,同时选用克拉霉素,卡那霉素,阿米卡星等组成至少五种药物联合治疗方案。4)严重耐多药结核病(XDR-TB)2005年11月Shan提出了严重耐多药结核病,2006年10月WHO将XDR-TB定义为在同时耐异烟肼(INH),利福平(RFP)基础上也对任何(FQS) 中的一种及三种二线注射药物,(CPM ,KM ,AK)中的至少一种具有耐药性的结核病,英文缩写 XDR-TB,同时国内有“超级耐药结核病”,“严重耐药结核病”“广泛耐药结核病”。二耐药结核病的耐药发生机制 1) 菌突变及发生概率,耐药结核菌是从菌的染色体随机突变演变而来的,突变是野生菌株自发的,甚至可发生于从未接车抗结核药物之前,这些突变菌的发生率是低的,随不同药物而不一。2) 结核菌对利福平,异烟肼,链霉素分子机制研究得进展,利福平耐药与RNA聚合酶的亚单位有关,亦与γ pob基因有关,结核菌株的耐INH 性与染色体 KatG基因的缺失相关 ,结核菌对SM 耐药由于核糖体亚基的基因突变。3) 治疗不当:由于结核菌的自发性突变产生了耐药菌,治疗不足或不适当地的治疗均能促进耐药菌的发展,最常见的是治疗失败方案中夹住单一的一个药,物,也就是初始治疗不充分,人们不能认识初始耐药或获得性耐药。 三耐药结核病产生的原因1) 活动性结核病的单药治疗2) 初次结核病发作时医生处以剂量不足的治疗方案3) 未能保证病人遵守医嘱规则用药4) 对治疗失败的病例未能合适的处理和认识5) 医生未能给予复发结核病人足够的在治疗方案6) 抗结核药物的吸收不良 由于以上原因使得耐药结核病出现大的增长,2007年3月24日世界结核病日前夕,WHO在纽约联合国总部发表了2007年全球结核病控制报告指出2005年估计全球有880万新结核病病例,740万在亚洲及撒哈拉以南非洲,共有160万人因结核病死亡,包括感染艾滋病病毒的195000名患者,目前由于全球 MDR-TB的流行状况还缺乏系统确切资料,但估计至2007年全球至少有37个国家或地区发现MDR-TB 。 在我国2000年卫生部的一项调查,中国有500万肺结核病人,有40%已产生耐药,其中5%-15%产生耐多药,自从2002年起,我国政府向世界银行贷款1.04亿美元开展为期7年的中国肺结核控制项目。为实施地区的所有肺结核病人提供免费规范化治疗,而在2007年世界卫生组织将我国列为全球25个耐多药结核病和广泛耐药结核病最优先控制国家之一,并居这些国家第一位。估算我国耐多药结核病人14万,约占总结核病病人的8.9%,估计全球1/3—1/4的耐多药结核病病人在中国。四耐多药结核病的处理1) 预防耐药性增加的措施2) 加强对MDR-TB 的诊断研究3) 提供建立更多的合理治疗方案和外科免疫等综合治疗4) 开发新药物5) 实行DOT(Dizeetey obsenued thezapy) 确保规律用药五 耐多药结核病的治疗原则1) 参考既往用药史和过敏史2)根据药敏试验制定个体化的治疗方案 3)选择至少2种以上敏感或用过的抗结核药4)强化期最好用5种药物组成,巩固期至少有3种药物,合并HIV或AIDS患者至少6药联合。5)痰菌阴转治疗至少持续18个月。6)原则上实施每天给药和直接监督下治疗(DOT), 强化期宜住院为妥,便于督导,观察和处理毒副反应。六耐多药肺结核抗结核药物选择制定的原则总疗程控制在21个月,方案中至少有3种从未用过的药物,药物组合根据以往用药史,得到药敏试验后调整治疗方案以阻止将进一步产生耐药,耐一线药和二线药,可选择任何3种敏感药物 ,甚至包括 PAS和一些实验性药物。常用有左氧氟沙星,卷曲霉素,丁胺卡那霉素,阿米卡星,硫胺类(1321),力克肺疾等。六控制耐多药结核病的目标2007年1月,WHO 就控制严重耐多药结核病问题发表了专题报告,同年6月22日,WHO和遏制结核病全球合作伙伴组织宣布启动一个为期2年,投资21.5亿美元的2007-2008年全球耐药和超级耐药结核病的应对计划,主要包括8大目标:1) 加强结核病和艾滋病控制的基本活动,避免更多的MDR-TB,XDR-TB 的出现。2) 为实现应对计划中提出的目标,扩大MDR-TB,XDR-TB的项目管理,提前实现计划目标。3) 加强试验室设施和服务,以确保MDR-TB,XDR-TB患者获得正确及时得诊断。4) 扩展MDR-TB,XDR-TB耐药检测,以便更好地了解耐药的强度和趋势及与HIV/AIDS的联系。5) 为确保政府承诺及以病人为中心的治疗的可持续性,应加强支持交流和社会动员。6) 通过有有效的感染控制措施避免MDR-TB,XDR-TB传播,以此来保护患者周围人群,医务工作者,人群密集场所和社区工作人员,尤其是艾滋病高流行地区。7) 在全球、地区和国家层面进行动员以保证获得必要的资源。8) 促进在心诊断方法、药物疫苗方面研究和发展,以及MDR-TB管理的实施性研究,来缩短治疗周期 。七全球2008年完成的任务指标1) 完成结核分枝杆菌培养2200000人份2) 完成药物敏感试验900000人份3) 新建国家或省级实验室22个4) 治疗MDR-TB100000例5) 治疗XDR-TB1000例如果实施计划完成了上面的各项指标。将对控制MDR-TB,XDR-TB产生长远影响,预期效果为:国际和地区 合作机制将被建立起来,这种合作机制是能使所有国家在2015年前普遍建立起对MDR-TB的诊断和治疗。扩大MDR-TB的诊断能力,2007年将减少死亡人数49000,2008年将达到85000。面对这些挑战,我国卫生部与2006年1月发布全国防治结核病防治规划。实施计划提出明确目标,即在这五年期间,发现治疗肺结核病人200万;涂阳肺结核患病率和结核病死亡率在1990年的基础上各下降一半。主要工作包括以下九项:1) 全国以县为单位,保持DOTS覆盖率100%2) 新涂阳肺结核发病率=>70%3) 新涂阳肺结核治愈率>85%4) 到2010年医疗机构参与结核病防治工作达100%5) 到2010年,MDR-TB病人接受治疗率达90%6) 到2010年,符合抗逆转录病毒治疗的TB/HIV双重感染病人,其治疗率达80%以上7) 到2010年,流动人口肺结核病人的接受治疗率达90%以上8) 到2010年,村医生结核病防治技术培训率达90%9) 到2010年,全民结核病防治知识的知晓率达80%总之,耐药结核病目前在我国甚至全世界已经引起广泛流行,世界卫生组织及我国的各级卫生组织已经采取各种积极措施,监控耐药结核治疗耐药结核,估计在不远的将来,我们对于结核病的流行会有很好控制,我们对此充满了信心。
特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎为一种病因不明的特殊临床病理综合征,可发展为灶性机化性肺炎,纤维化肉芽肿组织阻塞细支气管和肺泡管. 特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(特发性BOOP),或隐源性机化性肺炎累及男女比例相同,通常在40~50岁.几乎3/4病人,症状持续小于2个月,在诊断之前,很少有症状超过6个月.在2/5病人中,流感样疾病,表现为咳嗽,发热,不适乏力和消瘦,常表明本病发病.胸部体检经常闻及吸气性捻发音. 常规实验室检查无特异性.约半数病人有无嗜酸性细胞增高的白细胞增多,开始时血沉常升高.尽管在21%的病中可发现阻塞性障碍[第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1 /FVC)<70%],且肺功能偶可正常,但肺功能检查常显示为限制性障碍.静息及运动后低氧血症常见胸部X线示伴正常肺容积的双侧性弥漫性肺泡性密度增高阴影.阴影呈外周性分布,也可发现类似于被认为是慢性嗜酸性细胞性肺炎的特征性表现.极少见情况下,肺泡性密度增高阴影呈单侧性.反复性游走性肺部阴影常见.表现为线状或结节状间质性阴影少见.肺HRCT扫描显示斑片状气腔实变,毛玻璃样阴影,小结节阴影以及支气管壁增厚和扩张.斑片状阴影在肺外周更常见,常位于肺底部.CT扫描比胸部X线能显示更广泛的病变. 肺活检显示小气道和肺泡管内大量肉芽组织增生,伴肺泡周围慢性炎症.灶性机化性肺炎(即一种BOOP类型)是一种对肺损伤的非特异性反应,亦可继发于其他病理过程,包括隐球菌病,Wegener肉芽肿,淋巴瘤,过敏性肺炎和嗜酸性细胞性肺炎. 皮质激素治疗可使2/3病人临床痊愈.